SARSに対する高い遺伝的障壁

Nature volume 600、pages 512–516 (2021)この記事を引用

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SARS-CoV-2 回復期でワクチン接種を受けた個人におけるポリクローナル抗体の標的となる中和エピトープの数と変動性は、中和の範囲とウイルス逃避に対する遺伝的障壁の重要な決定要因です1、2、3、4。 今回我々は、HIV-1偽型と水疱性口内炎ウイルス/SARS-CoV-2キメラ5を用いた血漿選択実験を用いて、受容体結合ドメイン内外の複数の中和エピトープがヒトポリクローナル抗体の標的に変動することを示す。 抗体の標的は、自然の SARS-CoV-2 集団の多様性に富んだスパイク配列と一致します。 血漿選択スパイク置換を組み合わせることで、懸念される循環変異体と同程度にポリクローナル抗体の中和に抵抗する合成「多変異体」スパイクタンパク質偽型を生成した。 懸念に関連したスパイク置換と抗体選択のスパイク置換の変異体を単一の多変異スパイクタンパク質に集約することにより、SARS-CoV-2 スパイクタンパク質に自然に発生する 20 個の変異が、ポリクローナル中和に対してほぼ完全な耐性を持つ偽型を生成するのに十分であることを示します。回復期の個人またはmRNAワクチンを受けたレシピエントによって生成される抗体。 しかし、感染し、その後mRNAワクチン接種を受けた個人からの血漿は、この高耐性のSARS-CoV-2多変異体スパイク、または多様なサルベコウイルススパイクタンパク質を有する偽型を中和した。 したがって、SARS-CoV-2に対する最適に誘導されたヒトポリクローナル抗体は、将来のSARS-CoV-2の大幅な変異に対して耐性を持つはずであり、将来の潜在的なサルベコウイルスのパンデミックに対する防御を与える可能性がある。

以前の感染またはワクチン接種によって誘発された中和抗体は、おそらく SARS-CoV-2 に対する防御免疫の重要な要素となります。 スパイクタンパク質の受容体結合ドメイン（RBD）を標的とする抗体は、回復期またはワクチン接種者の血漿の中和活性を支配すると考えられており6、回復期の個人からクローン化された最も強力な中和抗体が含まれます7、8、9、10、11。 それにもかかわらず、追加の SARS-CoV-2 中和抗体標的には N 末端ドメイン (NTD) および融合機構 4、8、10、12、13 が含まれており、回復期またはワクチン接種者の血漿中の中和抗体が標的とするエピトープの全範囲は、定義されていない。 SARS-CoV-2 の懸念される変異体 (VOC) または注目の変異体 (VOI) は、スパイクアミノ酸置換をコードしており 14、15、16、17、その一部は個々のヒトモノクローナル抗体に対する耐性を付与しますが、中和に対する影響は変動し、通常は中程度です。ポリクローナル血漿抗体による1、6、9、17、18、19、20。 VOCの変異部位にはRBD、NTDなどの変異部位が含まれるが、SARS-CoV-2がワクチン接種者や回復期に遭遇するポリクローナル中和抗体を回避するために必要なスパイク置換の数と位置は不明であり、極めて重要である。集団免疫の決定要因。

SARS-CoVがSARS-CoV-2回復期血漿によって中和されにくいという事実を利用して、我々は、RBD配列が交換された親スパイクタンパク質とキメラスパイクタンパク質を有するHIV-1偽型の感受性を比較した（SARS-CoV-2(1-RBD） ) および SARS-CoV(2-RBD);図 1a、拡張データ図 1)、前述のロックフェラー大学の COVID-19 回復期コホートの 26 人からの血漿による中和までのデータ。 血漿サンプルは感染後平均 1.3 か月後に採取され、SARS-CoV-2 中和力価が高いために選択されました (RU27 血漿パネル)。 SARS-CoV-2 偽型と比較して、SARS-CoV-2(1-RBD) 偽型は 26 血漿中 21 血漿による中和に対する感受性が低かった (差の中央値 = 1.8 倍、範囲 0.5 ～ 9.8 倍、P = 0.0005 (ウィルコクソン両側検定)、図 1b)。 逆に、SARS-CoV(2-RBD)偽型は、すべての血漿に対してSARS-CoV偽型よりも感受性が高かった(差中央値=8倍、範囲1.2～75.5倍、P<0.0001(ウィルコクソン両側検定))。図1c)。 それにもかかわらず、一部の血漿の中和力は、SARS-CoV-2 RBD を SARS-CoV RBD に置き換えても、SARS-CoV に対する活性が最小限であったにもかかわらず、ほとんど影響を受けませんでした（たとえば、RU9、RU10、RU11）。およびRU15;図1b、c)。 実際、SARS-CoVを不十分に中和した血漿は、RBDまたはSARS-CoV-2の他のスパイクドメインのいずれかを有するキメラスパイク偽型を強力に中和した（図1b、c）。 血漿パネル全体として、SARS-CoV-2 に対するシュードタイプ中和力は、SARS-CoV または SARS-CoV-2(1-RBD) に対する力とは相関しませんでしたが、SARS-CoV(2-RBD) に対する力とは相関しました。 RBD) (拡張データ図 2a–c)。 キメラスパイクタンパク質におけるRBDの立体構造の変化は中和に影響を与える可能性があるが、これらのデータは、RBDが主要な中和標的を構成する一方、実質的な血漿中和活性は非RBDエピトープに対しても向けられることを示している。