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分子神経変性 18 巻、記事番号: 38 (2023) この記事を引用

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13 オルトメトリック

メトリクスの詳細

アポリポタンパク質 E (ApoE) ε4 遺伝子型は、遅発性アルツハイマー病 (AD) の最も一般的な危険因子です。 ApoE4 は C112R 変異だけが非病理学的 ApoE3 アイソフォームと異なりますが、そのタンパク異常の分子機構は不明です。

今回我々は、X線結晶構造解析、部位特異的突然変異誘発、水素重水素質量分析法（HDX-MS）、静的光散乱、分子動力学シミュレーションなどの実験的手法と計算的手法を組み合わせて、ApoE4凝集の分子機構を明らかにした。 ApoE ε3/ε3 および ε4/ε4 脳オルガノイドのトラミプロサートによる処理を使用して、細胞レベルでの ApoE4 凝集に対するトラミプロサートの効果を比較しました。

われわれは、ApoE4 における C112R 置換が長距離（> 15 Å）の構造変化を誘導し、ApoE3 構造よりも幾何学的に異なり、より凝集しやすい V 字型の二量体ユニットの形成につながることを発見しました。 AD 治療薬候補トラミプロサートとその代謝産物 3-スルホプロパン酸は、ApoE4 において ApoE3 様の立体構造挙動を誘導し、その凝集傾向を低下させます。 トラミプロセートで処理したApoE ε4/ε4脳オルガノイドの分析により、過剰なコレステロールの貯蔵生成物であるコレステリルエステルに対するその効果が明らかになった。

私たちの結果は、ApoE4 構造とその凝集傾向を結びつけ、神経変性と老化に対する新たな創薬可能な標的を提供します。

愛する人が記憶を思い出す能力を失っていくのを見るのは衝撃的です。 しかし、これが、増加するアルツハイマー病 (AD) 患者の家族の生活の現実です [1]。 現在、世界中で5,500万人以上が認知症を患っており、毎年1,000万人近くが新たに認知症と診断されています[2、3]。 アルツハイマー病治療薬の開発には多額の資金が投入されているにもかかわらず[4]、疾患修飾療法は現在存在せず、多くの臨床試験では利点を証明できていません[5、6]。 この壊滅的な疾患の分子基盤についての理解を深め、検証された治療標的を提供することが緊急に必要とされています。

現在進行中の臨床試験における薬剤候補のほとんどは、AD の 2 つの病理学的特徴、(i) 過剰リン酸化タウタンパク質で構成される神経原線維変化、および (ii) Aβ ペプチドで構成されるアミロイド斑を標的としています [7、8]。 AD 治療の候補の 1 つは、トラミプロサートのプロドラッグである ALZ-801 です [9]。 経口投与されたトラミプロサートは、立体構造の柔軟性を調節することによって Aβ アミロイドの凝集を阻害することが報告されています [10、11]。 ALZ-801 とトラミプロサートは、トラミプロサートと同様の生物活性を持つ人間の脳の内因性分子である 3-スルホプロパン酸 (SPA) に代謝されます [12]。 トラミプロサートにはアルツハイマー病の進行を改変する大きな可能性があるにもかかわらず、プラスの臨床効果は、十分に確立され、長年にわたってアルツハイマー病の遺伝的危険因子であるアポリポタンパク質 E4 (ApoE4 ε4/ε4) のホモ接合体でのみ観察されました [13,14, 15、16、17、18]。

ヒト ApoE は、リポタンパク質粒子の 299 残基のタンパク質成分であり [19]、Aβ の凝集とクリアランスの重要な調節因子です [20、21]。 ApoE の 3 つの多型アイソフォーム、つまり ApoE2、ApoE3、および ApoE4 は、112 位と 158 位のアミノ酸組成が異なります [22]。 最も頻度の低いアイソフォーム ApoE2 (C112/C158) と比較すると、最も一般的なアイソフォーム ApoE3 は 1 つの変異 (C112/R158) が異なりますが、AD 関連の ApoE4 には 2 つの変異 (R112/R158) が含まれています [23]。 最近、ApoE4 が AD 治療の新たな創薬ターゲットとなる可能性があることが提案されています [24、25]。 ApoE4の毒性を軽減したり、その生理活性を改変したりするために、免疫療法、アンチセンスオリゴヌクレオチド、小分子補正因子などのさまざまな治療アプローチが提案されている[26、27、28、29]。